Новые методы лечения вич




В настоящее время основой лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией является антиретровирусная терапия (АРТ), позволяющая добиться контролируемого течения заболевания, основанная на одновременном использовании нескольких антиретровирусных препаратов, действующих на разные этапы жизненного цикла ВИЧ [3].Было доказано, что раннее начало АРТ позволяет достичь не только улучшения клинического прогноза заболевания, но и снижения уровня распространенности ВИЧ-инфекции в популяции. АРТ предполагает использование комбинации трех или более АРВ-препаратов для достижения адекватной вирусной супрессии [2].

Ключевые слова: антиретровирусная терапия, вирус иммунодефицита человека, побочные эффекты, рекомендации, ВОЗ, схемы лечения.

Число ВИЧ-инфицированных пациентов увеличивается с каждым годом. Количество инфицированных и больных ВИЧ- инфекцией в стране за период с 1987 по 2008 гг. превысило 400 тыс. человек [11]. По статистическим данным, на период начала 2017 года насчитывалось 36,7 миллионов заболевших, 2,1 миллиона детей. В России на 1 миллион граждан приходится 168 тысяч случаев ВИЧ-инфекции [8].


Наиболее распространенным и эффективным методом лечения ВИЧ- инфекции является антиретровирусная терапия (АРТ) [4]. Благодаря АРТ ВИЧ-инфекция из заболевания с неизбежным смертельным исходом превратилась в управляемое хроническое заболевание [7]. Основными задачами АРТ является максимальное снижение концентрации вирусной РНК в организме человека на длительный срок, а также сохранение или восстановление функций иммунной системы, сведение к минимуму числа осложнений и смертности от ВИЧ-инфекции, повышение качества жизни больного [2]. По рекомендациям ВОЗ антиретровирусную терапию рекомендовано предлагать на ранних стадиях, из-за доказанной большей ее эффективности [5].

По механизму действия выделяют следующие группы препаратов: ингибиторы проникновения, ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы интегразы, ингибиторы протеазы [3]. В 1985 г. начались клинические испытания первого антиретровирусного препарата азидотимидин (зидовудин), в начале 90-х годов появились еще несколько препаратов, относящиеся группе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ)- диданозин (ddI), зальцитабин (ddC), ставудин (d4T), ламивудин (3ТС) [7]. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) активны в инфицированных ВИЧ Т-клетках и макрофагах, ингибируют ранние стадии жизненного цикла вируса [5].


авным прорывом стало появление во второй половине 90-х годов антиретровирусных препаратов других групп, в частности ингибиторов протеазы (ИП) [7]. Ингибиторы протеазы характеризуются высокой антиретровирусной активностью против ВИЧ-1 и ВИЧ-2 [5]. В последующие годы были введены в клиническую практику новые группы антиретровирусных препаратов: ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторы интегразы (ИИ), ингибиторы слияния (ИС) [7].

Учитывая задачи, механизм действия и нежелательное побочное действие, выделяют плюсы и минусы антиретровирусной терапии. К положительной стороне лечения относится: контроль за репродукцией вируса и его мутациями, замедление прогрессирования ВИЧ-инфекции, увеличение продолжительности жизни, снижение риска появлений новых устойчивых штаммов вируса, уменьшение риска побочных эффектов, возможно снижение риска передачи инфекции. Но положительную динамику можно увидеть только при условии регулярного применения препаратов и соблюдения схемы лечения. К сожалению, данные параметры не всегда соблюдаются пациентами. Минусами лечения являются: ухудшение качества жизни из-за побочных эффектов, неудобства схем лечения, раннее возникновение устойчивости к лекарственным средствам. Наличие побочные эффектов, которые представляют угрозу для жизни: цирроз печени (невирапин), токсический эпидермальный некролиз (невирапин, эфавиренц), лактатацидоз (ставудин), панкреатит (зидовудин), нефротоксическое действие (тенофовир), угнетение костного мозга (зидовудин) [5].


В развитии АРТ было несколько переломных моментов. Ранее основным приоритетом в лечении ВИЧ-инфекции было достижение эффективности, в том числе в ущерб безопасности и удобству режима терапии [2]. Постепенно требования к антиретровирусным препаратам увеличивались: приемлемая стоимость, хорошая переносимость и удобство приема, в последующем хорошая долгосрочная переносимость, удобство приема и высокий барьер к резистентности [4]. При этом, во всех случаях лечение должно быть комбинированным и соответствовать разработанным рекомендуемым схемам для предотвращения развития резистентности [4]. В настоящее время разработано большое разнообразие схем АРТ, поскольку используется более 20 препаратов 5 классов. Большинство комбинаций лекарственных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции схожи по эффективности [6]. В 2000-х годах создавались новые препараты разных групп, отличавшиеся от ранее созданных препаратов меньшей токсичностью и более удобными для приема лекарственными формами. Все больше и больше становятся доступны комбинации антиретровирусных препаратов для приема одной или максимум двух таблеток в сутки.

Разрабатываемые в США (DHHS) и Евросоюзе (EACS) рекомендации по лечению больных ВИЧ-инфекцией являются наиболее авторитетными в мире и используются при разработке многих национальных, в том числе российских, рекомендаций. Разработанная для борьбы с ВИЧ-инфекцией АРТ стала одним из самых ярких достижений за всю историю медицины.


вместное применение ингибиторов протеазы с НИОТ, получившее названия «тритерапия», «высокоактивная антиретровирусная терапия», позволяло снизить содержание вируса в крови до неопределяемого уровня, остановить прогрессирование болезни и существенно снизить смертность от ВИЧ-инфекции. В настоящее время стандартная схема АРТ включает в себя нуклеозидную основу (два препарата из группы НИОТ), к которой присоединяется «третий препарат», которым может быть ННИОТ, ИП. ИИ.

Рекомендации EACS существенно изменились в вопросе выбора предпочтительных схем для начала терапии. В качестве предпочтительных стали указываться не возможные комбинации препаратов, а конкретные схемы.

Абакавир/Амивудин (АВС/3ТС) как вариант нуклеозидной основы был переведен в альтернативный. Среди приоритетных схем это сочетание осталось только в виде схемы ABC/3TC/DTG (Абакавир/Амивудин/Долутегравир), принимаемой в виде 1 таблетки 1 р/сут. То есть за этим исключением единственным приоритетным вариантом нуклеозидной основы стал TDF/ETC (Тенофовир/ Ламивудин). Но более важным стало то, что из приоритетных в альтернативные были переведены схемы, включающие EFV (Эфавиренз), являющиеся «золотым стандартом» АРТ. Также в альтернативные были переведены все схемы, содержащие ATV(Атазанавир). То есть из группы ИП единственным приоритетным препаратом остался DRV (Дарунавир) [7]. В итоге EACS рекомендует в качестве приоритетных следующие схемы:

ННИОТ + 2НИОТ


1. RPV/TAF/FTC или RPV/TDF/FTC.

Оба сочетания принимаются в виде фиксированной комбинации доз (25/200/25 мг) или (300/200/25 мг), 1 таблетка в сутки.

ИП + 2НИОТ

1. DRV/c или DRV/r + TAF/FTC или TDF/FTC

Все препараты применяются 1 р/сут, TAF/FTC (25/200/25 мг), TDF/FTC (300/200/25 мг) и DRV/c (800/150 мг) применяются в виде ФКД, а DRV/r (800 + 100 мг) в виде отдельных препаратов дарунавира и ритонавира. Таким образом, данная комбинация может применяться в виде 2 или 3 таблеток 1 раз в день.

ИИ + 2НИОТ

1. DTG/ABC/3TC

Принимается в виде фиксированной комбинации доз (600/300/50 мг), 1 таблетка в сутки.

2. DTG + TAF/FTC или TDF/FTC. Все препараты применяются 1 раз в сутки, TAF/FTC (25/200/25 мг) и TDF/FTC (300/200/25 мг) в виде ФКД, DTG (50 мг). Таким образом, эта схема включает в себя прием 2 таблеток 1 р/сут.

3. EVG/c/TAF/FTC или EVG/c/TDF/FTC

Оба варианта схемы принимаются в виде ФКД (300/200/150/150) или (10/200/150/150), 1 таблетка в сутки.

4. RAL + TAF/FTC или TDF/FTC

TAF/FTC (10/200 мг) и TDF/FTC (300/200 мг) применяются 1 раз в сутки в виде ФКД, RAL (400 мг) — 2 р/сут. Таким образом, пациент получает в сутки 3 таблетки — в один прием две, а в другой —одну.

В руководство 2016 г. включены новые альтернативные варианты АРТ, отличающиеся большей переносимостью и эффективностью и меньшей частотой прерывания лечения по сравнению с используемыми в настоящее время лекарственными средствами: долутегравир + низкодозовый эфавиренз в качестве терапии первого ряда и ралтегавир + дарунавир/ритонавир в качестве терапии второго ряда.


оме того, каждый третий человек с ВИЧ обращается за помощью на поздних стадиях болезни с низким числом CD4 и высоким риском серьезного заболевания и смерти. Для уменьшения этого риска ВОЗ рекомендует предоставлять таким пациентам «пакет помощи», включающий помимо АРТ тестирование и лечение наиболее часто возникающих серьезных и чреватых смертельным исходом инфекций, таких как туберкулез и криптококковый менингит.

С учетом новых рекомендаций ВОЗ в отношении лечения всех людей с ВИЧ, число людей, отвечающих критериям АРТ, увеличилось с 28 миллионов до 36,9 миллиона человек [9].

Рекомендации EACS регулярно обновляются. В процессе этих обновлений расширялись показания к назначению антиретровирусной терапии, включались новые препараты, выводились устаревшие. Менялись рекомендации по предпочтительности назначения отдельных препаратов и схем. Важнейшим положением, отраженным в рекомендациях EACS и DHHS, стала рекомендация по назначению АРТ практически всем пациентам с ВИЧ-инфекцией и как можно более раннее назначение этого лечения.

Можно выделить три основных направления в генной терапии ВИЧ. Первое — введение генетических последовательностей, которые кодируют молекулярные агенты, подавляющие репликацию вируса в чувствительных клетках или защищающие эти клетки от проникновения вируса, — направление, получившее название «внутриклеточная иммунизация».


Второе направление предполагает генетическую модификацию цитотоксических лимфоцитов и/или В-лимфоцитов за счет введения генов, кодирующих специфические к ВИЧ рецепторы, цитокины или другие агенты, усиливающие противовирусный иммунный ответ хозяина. И, наконец, третье направление — это терапевтическая или профилактическая вакцинация, основанная на введении генов ВИЧ для экспрессии отдельных вирусных антигенов внутри клетки [13].

Несомненно, что появление новых препаратов для лечения ВИЧ-инфекции и новых научных и практических данных приведет к дальнейшему развитию рекомендаций по лечению ВИЧ-инфекции [7].

Литература:

  1. Антиретровирусная терапия / Мазус А. И. [и др.] // Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечении ВИЧ-инфекции у взрослых. — 2014. — С. 13–33
  2. ВИЧ-инфекция и СПИД / В. В. Покровский [и др.] // Национальное руководство. — 2013. — С. 608.
  3. Всемирная организация здравоохранения. Сводное руководство по использованию антиретровирусных препаратов для лечения и профилактики ВИЧ-инфекции // Клиническое руководство: антиретровирусная терапия ISBN: 978 92 4 154968 4–2016. — С. 71–150
  4. Пушкарева О. С. Особенности анамнеза жизни детей г. Челябинска с ВИЧ-инфекцией / О. С. Пушкарева // Вестник Совета молодых ученых и специалистов Челябинской области. — 2014. — № 5 (7). — С. 109–113.

  5. Шалдина М. В., Пирогова И. А. Антиретровирусная терапия как основной метод лечения ВИЧ-инфекции// Вестник Совета молодых ученых и специалистов Челябинской области. — 2017. — № 4 (19). — С. 71–71.
  6. Н. Н. Еременко, А. И. Губенко, А. И. Зебрев, И. В. Лысикова «Современные подходы в лечении ВИЧ-инфицированных больных» Ежеквартальный рецензируемый научно-практический журнал Ведомости НЦЭСМП 2015.-№ 2 с.40–45.
  7. О. Г. Юрин, д.м.н., профессор, О. С. Ефремова, к.м.н «Европейские и американские рекомендации по лечению ВИЧ-инфекции» Литературный обзор. Журнал МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ № 4, 2017 с. 67–72.
  8. Галегов Г. А. Фосфазид (никавир) — высокоэффективный лекарственный препарат для лечения ВИЧ/СПИД-инфекции. Журнал Вопросы вирусологии. 2017; 62(1): 5–11.
  9. Всемирная Организация Здравоохранения. Информационные билютени. ВИЧ/СПИД 19.07. 2018 г.
  10. Сизова Н. В. Особенности антиретровирусной терапии и эволюция лекарственной устойчивости ВИЧ у больных в условиях мегаполиса. СПб., 2014.— 277 с.
  11. К.м.н., доцент Г. В. Ленок. «ВИЧ-инфекция — современное состояние проблемы». Сибирский медицинский журнал, 2009, № 7.
  12. HIV care cost in England: a cross-sectional analysis of antiretroviral treatment and the impact of generic introduction. Ong KJ, van Hoek AJ, Harris RJ, Figueroa J, Waters L, Chau C, Croxford S, Kirwan P, Brown A, Postma MJ, Gill ON, Delpech V.
  13. Д. В. Глазкова, Е. В. Богословская, М. Л. Маркелов, Г. А. Шипулин, В. В. Покровский. «Лечение ВИЧ-инфекции с помощью генной терапии». Москва. Вестник РАМН, 2012, № 5.

  14. DiGiusto D. L., Krishnan A., Li L. et al. RNA-based gene therapy for HIV with lentiviral vector-modified CD34(+) cells in patients undergoing transplantation for AIDS-related lymphoma. Sci.Transl. Med. 2010; 2(36).
  15. Holt N., Wang J., Kim K. et al. Human hematopoietic stem/progenitor cells modified by zinc-finger nucleases targeted to CCR5 control HIV-1 in vivo. Nat. Biotechnol. 2010; 28(8): 839–847.

Источник: moluch.ru

CRISPR! CAS!

Итак, сперва об исцелении. Безусловно, самым многообещающим событием уходящего года в области терапии ВИЧ-инфекции стали новые успехи технологии CRISPR/CAS9, также называемой «молекулярными ножницами». Тот, кто следил за научными новостями, конечно, помнит, что это. Для всех остальных стоит коротко пояснить суть.

В этом году группе исследователей из США удалось уничтожить генетический материал аналогичного ВИЧ вируса (это вирус иммунодефицита обезьян (ВИО)) во всех клетках и тканях двух подопытных животных.

CRISPR — это технология редактирования генов, которые участвуют в распространении ВИЧ в организме. В настоящее время технологию «молекулярных ножниц» уже используют и для лечения рака. Но в случае с ВИЧ-инфекцией успешных экспериментов такого уровня до недавнего времени просто не было.


Почему это важно? Если ранее главным потенциальным способом излечения ВИЧ считалась пересадка генетически устойчивого к вирусу донорского материала (в первую очередь костного мозга), то теперь ему появляется важная альтернатива.

Интересно, что вторая сенсация года связана, собственно, и с той, и с другой технологией. Дело в том, что устойчивый к ВИЧ ген распределен по человеческой популяции весьма неравномерно. Большинство его носителей происходят из стран Северной Европы, а стало быть, их материал вряд ли удастся пересадить ввиду определенных особенностей трансплантации костного мозга представителям азиатских народов, в том числе китайцам, равно как и представителям этнических групп, почти не вступающих в смешанные браки.

Компенсировать несправедливость природы взялся китайский профессор Хэ Цзянькуй из Южного университета науки и технологий в Шэньчжэ.

Почти год назад, в январе, китайские власти подтвердили, что в этой стране действительно имел место успешный эксперимент, в ходе которого ученый имплантировал в матку зародыш, подвергнутый геномному редактированию методом CRISPR/CAS9.

Ученый смог удалить участок ДНК, содержащий ген CCR5, который кодирует белок, позволяющий ВИЧ проникать в иммунную клетку и инфицировать ее.

Двое таких «генномодифицированных» устойчивых к ВИЧ-инфекции младенца появились на свет, но новость мгновенно породила скандал, продлившийся почти весь 2019 год.

Ученый еще до начала исследования сфабриковал заключение комиссии по этике, а также данные о ВИЧ-статусе некоторых участников, так как экстракорпоральное оплодотворение для ВИЧ-позитивных людей в Китае запрещено. Мировое научное сообщество резко осудило изыскания китайского профессора как аморальные и опасные.

Чуть позже оказалось, что в курсе эксперимента, еще до того как информация просочилась в СМИ, были лауреат Нобелевской премии биолог Крейг Мелло и профессор физики и биоинженерии из университета Райса в Хьюстоне Майкл Дим. Оба они также понесли репутационные потери. Но больше всего досталось самому изобретателю.

Уже зимой появилась информация о том, что китайскому генетику может грозить смертная казнь, так как власти страны обвинили его в коррупции и взяточничестве. А в декабре уходящего года суд все-таки приговорил ученого за преднамеренное нарушение государственных нормативов в области научных исследований к трем годам тюремного заключения.

Интересно, что эксперимент, очень похожий на опыт с обезьянами, но уже на человеческом материале в октябре этого года завершился в Китае частичным провалом. От ВИЧ-инфекции пересадка модифицированного (а не природно-устойчивого) донорского материала 27-летнего пациента не спасла, зато доказала, что сама процедура безвредна, а стало быть, технология CRISPR/CAS9 на данный момент остается самым вероятным претендентом на то, чтобы стать доказанным методом излечения от ВИЧ-инфекции взрослых пациентов. Отдельным пунктом стоит подчеркнуть: вполне вероятно, впервые эта технология окажется применена и запущена в массовое использование не на Западе, а, собственно, в странах Юго-Восточной Азии.

Новые методы лечения вич

Новые препараты, пациенты и антитела

Западные ученые тем временем отчитываются в успехах технологии пересадки родного, не модифицированного, материала с целью элиминации вируса.

В Сиэтле весной 2019 года на крупнейшей Конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI 2019) безусловной сенсацией стало известие о фактическом излечении, а вернее элиминации, вируса иммунодефицита в организме сразу двух пациентов — из Германии (дюссельдорфский пациент) и Англии (лондонский пациент).

Обоим мужчинам в ходе терапии рака был пересажен костный мозг от донора, имеющего врожденную резистентность (устойчивость) к ВИЧ.

Всего на данный момент это третий случай подобного исцеления. Первый имел место также в Германии (берлинский пациент) — осенью прошлого года мы публиковали интервью с врачом, который работал с ним. Однако до последнего времени считалось, что повторить берлинской эксперимент невозможно. В этом году стало окончательно ясно, что несмотря на все издержки (весьма токсичная химиотерапия перед пересадкой) эта технология может быть распространена и на других пациентов, живущих с вирусом.

Главной альтернативой пересадке костного мозга и генной модификации по-прежнему остаются так называемые широко нейтрализующие антитела, способны распознавать штаммы ВИЧ и блокировать их проникновение в здоровые клетки.

Как считается, введение их пациенту может стать более безопасным методом терапии, способным заменить актуальную антиретровирусную терапию препаратами, препятствующими репликации вируса в организме за счет ингибирования работы того или иного фермента вируса в клетке.

Новые методы лечения вич

Как стало известно в этом году, дальнейшими их разработками займется такой фармгигант, как ViiV Healthcare GSK. Антитела, исследуемые ее подразделениями, носят название N6LS и действуют целенаправленно против вирусов, которые прикрепляются к белку gp120 на поверхности CD4+ T-лимфоцита. На фазе исследований IIа, к которым приступает компания, будут оценены эффективность и безопасность использования антител у людей.

Кроме того, в октябре этого года исследователи из Глэдстоуна в сотрудничестве с компанией Xyphos Biosciences предложили новую технологию для борьбы с резервуарами ВИЧ-инфекции.

Наличие этих резервуаров остается главной причиной, по которой традиционная АРВТ пока не в силах полностью уничтожить вирус в организме. Ученые из Глэдстоуна считают, что можно сократить количество инфицированных клеток при помощи новой технологии, разработанной на основе CAR-T и получившей название convertible CAR. Она создает иммунные клетки — цитоксичные Т-лимфоциты, на поверхность которых выводятся антитела, позволяющие Т-лимфоциту прикрепиться к необходимой клетке, а затем атаковать и уничтожить ее.

Преимущество convertible CAR в том, что с ее помощью к лимфоцитам можно прикрепить любое количество антител, тогда как CAR-T предполагает борьбу только с одним типом заболевания. Это делает новую технологию пригодной для лечения ВИЧ, у которого огромное количество генотипов.

Двойной режим, имплантаты и ДКП «по случаю»

На этом следует сделать паузу в перечислении сложных терминов. Год ознаменовался и другими свершениями, хоть, на первый взгляд, и меньшими по масштабу.

Так, первого апреля 2019 года хирурги из госпиталя Джонса Хопкинса пересадили ВИЧ-положительному пациенту почку, полученную от ВИЧ-положительного донора. Это была первая в истории трансплантация органа от живого донора с ВИЧ — раньше органы пересаживали только от умерших людей, живших с вирусом иммунодефицита.

Новые методы лечения вич

На международной конференции IAS 2019 в Мехико было представлено исследование, согласно которому риск возникновения дефекта нервной трубки у плода от приема долутегравира крайне низок — он составляет лишь 0,3 %. Именно опасность такого побочного эффекта терапии делала этот препарат недоступным для значительного числа ВИЧ-положительных пациентов а Африке — за счет процентного перевеса там среди людей, живущих с вирусом, женщин детородного возраста.

Кроме того, ученым удалось доказать эффективность двойного режима терапии на основе долутегравира и ламивудина. Этот режим может прийти на смену традиционной АРВТ из трех компонентов.

Там же были представлены исследования экспериментальной вакцины от ВИЧ. В ближайшее время стартует третья — последняя — фаза ее испытаний. В первую очередь она будет апробирована среди мужчин-геев и транссексуалов.

Что касается PrEP, компания Merck представила имплантаты со своим новым препаратом — ислатравиром — в этом качестве. Имплантат будет способен предоставлять защиту от ВИЧ на срок более года. Не требуя ежедневного приема таблеток.

В области классического PrEP летом этого года случилось долгожданное одобрение ВОЗ схемы употребления ДКП «по случаю» (в режиме on-demand), то есть в двойной дозе непосредственно перед сексом с двумя последующими приемами одинарных доз через 24 и 48 часов после первого приема.

Новые клинические рекомендации

В 2019 году Европейское клиническое общества по борьбе со СПИДом (EACS) опубликовало новые рекомендации, традиционно являющиеся основой для национальных рекомендаций по лечению ВИЧ-инфекции во многих странах.

Тут впервые появились отдельные разделы для трансгендерных и пожилых людей, а в список рекомендованных схем впервые была включена двухкомпонентная терапия долутегравир + ламивудин, о которой мы писали в предыдущем разделе.

Преимущество в обновленных рекомендациях получили небустированные ингибиторы интегразы с высоким генетическим барьером (долутегравир или биктегравир). А нуклеозидная основа тенофовир + ламивудин была признана эквивалентной схеме тенофовир + эмтрицитабин.

Для нашей страны важно, что в самый канун нового года Россия выпустила собственные обновленные рекомендации. Отражающие некоторые принципы, упомянутые в европейском документе.

Проект рекомендаций уже опубликован на сайте Национальной ассоциации специалистов по профилактике, диагностике и лечению ВИЧ-инфекции. В документе впервые регламентирован тот факт, что антиретровирусная терапия должна назначаться всем ВИЧ-позитивным пациентам вне зависимости от количества CD4-клеток и уровня вирусной нагрузки. А это огромный шаг для российской медицины, пусть все западные страны сделали его еще много лет назад. Именно за него бились многие российские инфекционисты все последние годы.

Отдельно раннее начало лечения оказалось прописано для беременных женщин: АРВТ должна назначаться в минимально короткий срок после постановки диагноза. И это тоже очень важно. Вторым новшеством стало утверждение долутегравира в качестве предпочтительного препарата первой линии.

Теперь он должен будет заменить использовавшийся ранее эфавиренз (600 мг). То есть предпочтительная схема первой линии для взрослых в России теперь будет выглядеть как: долутегравир + ламивудин (или эмтрицитабин) + тенофовир.

Новые методы лечения вич

Перебои и госзакупки

Несмотря на такой новогодний подарок и включение в рекомендации современных препаратов, главной российской новостью 2019 года все-таки стали бесконечные и катастрофические перебои с поставкой лекарств от ВИЧ в российские регионы. В частности ламивудина — самого распространенного препарата класса НИОТ.

В конце августа стало известно о проблемах с этим препаратом в Краснодарском крае, до этого — в Туле, где лекарства не было около двух месяцев, список же всех субъектов федерации, столкнувшихся с этой нехваткой, покрывает почти всю географию страны.

Причиной перебоев стала череда сорванных Министерством здравоохранения аукционов. Началась история с провала зимних, состоявшихся с конца февраля по март, и последовавших за ними весенних торгов. Более того, частично сорваны оказались даже летние.

Дело в том, что каждый раз цена, заявленная министерством, оказывалась заниженной, вынуждая фармкомпании не выдвигаться по тем или иным позициям. По словам представителей самого Минздрава, виной этому стала неадекватность референтных цен, указанных в каталоге лекарственных препаратов, обязательном к использованию по новым правилам, вступившим в силу с января 2019 года. По результатам года министерство обещало пересмотреть правила закупок и скорректировать инструкции по определению минимальной цены на аукционе, правила приобретения у единственного поставщика и некоторые другие пункты своих регламентов. Проект приказа можно прочитать по этой ссылке.

Инъекционная терапия, FDA и страсти по тенофовиру

Инъекционная схема АРВ-терапии — отдельный сюжет этого года. Как ранее уже писал СПИД.ЦЕНТР, она подразумевает введение двух препаратов — каботегравира (ингибитор интегразы) и рилпивирина (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ)) — пациентам раз в месяц или даже реже, что может стать современной альтернативной ежедневному приему препаратов в виде таблеток, особенно для тех, кто демонстрирует низкую приверженность.

Ранее опубликованные на конференции CROI результаты испытаний подтвердили эффективность схемы в подавлении вируса при весьма невысокой вероятности побочных эффектов.

Ее разработчики, Janssen и ViiV, подали долгожданное (это действительно так!) новшество на одобрение в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в апреле этого года. Именно с этого, как правило, стартует распространение по миру большинства передовых западных препаратов, однако американское надзорное ведомство не одобрило инъекционную схему, сославшись на необходимость уточнения ряда производственных вопросов и отложив свое решение на 2020 год.

Стоит напомнить, что испытания этих двух лекарств в России параллельно с мировым исследованием стартовали еще осенью 2018 года. Тогда СПИД.ЦЕНТР связался с участником этого этапа испытаний, чтобы расспросить о плюсах и минусах такого лечения.

Новые методы лечения вич

Из новостей фармбизнеса стоит также отметить появление препарата Quadramine (лопинавир, ритонавир, абакавир и ламивудин) как схемы, специально разработанной для новорожденных пациентов с ВИЧ. И презентацию новых препаратов для лиц с полирезистентным ВИЧ — ибализумаба (торговое наименование Trogarzo) и фостемсавира (Fostemsavir).

Это особенно важно, так как за последние годы в России число ВИЧ-положительных пациентов с резистентностью выросло вдвое. На данный момент резистентность имеется уже у 7 % пациентов, хотя 3-4 года назад этот показатель составлял всего 3-4 %.

В октябре FDA одобрило Дескови в качестве второго после Трувады средства для PrEP. Этот препарат компании Gilead содержит новую версию тенофовира (TAF), менее токсичную, как утверждают ее разработчики. Впрочем, большое число исследований, опубликованных в этом году (к примеру это, это и это), ставят под сомнение преимущества TAF перед старой версией тенофовира (TDF), чей эксклюзивный патент компания Gilead недавно потеряла.

Как потенциально более дешевый препарат старый тенофовир будет доступен большему числу пациентов, убеждены эксперты. А учитывая патентный скандал вокруг выпуска Трувады, может быть, и более предпочтителен в качестве PrEP, поскольку компания не славится взвешенностью своей ценовой политики и ответственностью при выборе методов максимизации коммерческой прибыли.

Источник: spid.center

Жизнь полна парадоксов. Лекарство от болезни века, которое только в нашей стране ждут 1,5 миллиона пациентов, создается совместными усилиями русских и американских ученых. И это несмотря на похолодание в отношениях между Россией и США! Проект начался 3 года назад по инициативе Национального института здоровья США и Федерального исследовательского центра «Фундаментальные основы биотехнологии» РАН (ФИЦ Биотехнологии РАН) при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований. Но за такой короткий срок ученым удалось не только сконструировать и получить чудодейственное вещество, но и экспериментально продемонстрировать его способность уничтожать ВИЧ в его «логове» — нейронах. О том, как идет работа по созданию оружия для борьбы с вирусом, который уже унес жизни десятков миллионов людей, рассказал Вадим Макаров, доктор фармацевтических наук, заведующий лабораторией биомедицинской химии ФИЦ Биотехнологии РАН.

Агрессивный новичок

— Вадим Альбертович, ВИЧ был обнаружен еще в конце прошлого века. Почему лекарство так сложно было создать? Чем этот вирус отличался от других?

— С точки зрения биологии этот вирус очень похож на многие другие. Единственное, его фатальное отличие от других вирусов – это поражение иммунной системы человека, именно поэтому организм не может с ним бороться самостоятельно.

— Это своего рода агрессивный новичок?

— Есть новички и агрессивнее. Если мы возьмем вирус геморрагической лихорадки Эбола, то с ней человек может жить всего несколько дней. Просто вирус Эбола не настолько распространился. Прогресс, который был достигнут в последние 10 лет в борьбе с ВИЧ, очень значителен. Пациенты, инфицированные этим вирусом, могут сейчас жить достаточно долго — десятки лет, поскольку появилось большое количество активных лекарственных препаратов, способных перевести заболевание из острой фазы в хроническую. Но проблема в том, что даже очень мощная антивирусная терапия не может полностью убрать вирус из организма. Она просто загоняет вирус в некое «депо», откуда его извлечь невозможно. Такими «депо» для вирусов ВИЧ являются нервные клетки — нейроны. Кстати, эта картина очень похожа на вирус герпеса. Он есть почти у всех людей, у кого-то проявляется, а у кого-то может годами “отсиживаться” в нейронах и ждать своего часа. Так вот, наша объединенная команда впервые создала вещество, которое будет способно уничтожить вирус ВИЧ во всем организме, включая нейроны. Не просто перевести заболевание в хроническую форму, а полностью излечить человека!

Мыши на вес золота

— Вы уже дошли до клинических испытаний?

— До клинических — нет, но лабораторных мышей мы уже успешно лечим.

— Зачем в этом проекте мы и американцы нужны друг другу?

— Во-первых, потому что работа с вирусом ВИЧ требует астрономических денежных ресурсов. Ни одна сторона не хотела брать на себя всю тяжесть потенциальных финансовых потерь, поскольку велик риск, что мы будем много работать, но в итоге не сможем создать препарат принципиально нового поколения. Во-вторых, это крайне сложная работа, ее невозможно было сделать только в России, у нас нет ни адекватных моделей на животных, ни биологических технологий для проведения тестов. Например, для экспериментов на животных надо использовать безумно дорогих мышей, которые есть только в США. В то же время, российская химическая школа является ведущей мировой школой в области тонкого химического синтеза. Мы были лидерами 100 лет назад, и надеюсь, останемся ими в будущем. Именно поэтому наших ученых и привлекли для участия в совместном проекте.

— Почему нужны безумно дорогие мыши? Нельзя было найти подешевле?

— А это особые мыши — гуманизированные. У них с помощью современных технологий создали иммунную систему, которая идентична человеческой, можно сказать, что это просто человеческая иммунная система. Такие мыши — очень удобный лабораторный объект, можно испытать препарат и понять, как он будет воздействовать на человека.

— Как с американцами делили зоны ответственности?

— Как я уже сказал, российская сторона отвечает за химическую составляющую, дизайн и синтез соединений. Американские коллеги занимаются биологической частью и компьютерным моделированием. Выглядело это так: сначала мы с американскими партнерами обсуждали идеи, затем их специалисты на суперкомпьютерах проверяли насколько наши предположения реалистичны. Так формировался некий список перспективных соединений. Синтез этих соединений осуществляется здесь в Москве, в ФИЦ Биотехнологии РАН. И в конечном итоге готовые соединение тестируются в США.

От лаборатории до аптеки дистанция 10 лет

— Когда готовое лекарство может появиться в аптеках?

— От лаборатории до аптеки очень длинная дистанция. При благоприятном раскладе понадобится минимум 10 лет. Быстрее невозможно. Это связано с определенной последовательностью экспериментов и необходимым количеством данных, которые надо накопить. А отчасти с тем, что человечество само себе создало огромное количество преград на пути появления новых лекарств. Пройти согласование во всех регулирующих инстанциях очень тяжело и очень дорого. И это не только у нас, это практика всех стран мира. Кроме того, через год наш совместный проект заканчивается и надо будет искать финансирование под практические работы. Многие фармкомпании и фонды не стремятся вступать в такие долгие и дорогостоящие проекты, именно поэтому и сегодня наши исследования финансируются государственными фондами как со стороны России, так и со стороны США. Разработка лекарства для борьбы с ВИЧ это скорее задача государства.

— В свое время много шума наделала история, так называемого «берлинского пациента» — Тимоти Брауна, он считается первым человеком, которого вылечили от ВИЧ. Ему трансплантировали стволовые клетки донора, имеющего иммунитет к ВИЧ. Такой метод лечения может быть массовым?

— Я с большой осторожностью отношусь к заявлениям, что кто-то от чего-то вылечился на единичном примере. Мы не знаем достоверно, вылечился он или нет, это не клинические испытания, которые делаются в соответствии с очень строгим протоколом и которым можно доверять. Вирус может затаиться в нейронах и проснуться, когда пройдет много времени. Мы в своей работе придерживаемся позиций доказательной медицины, когда есть слепые клинические испытания на большой выборке. Что касается стволовых клеток, то это вопрос неоднозначный. Безусловно, есть примеры, когда стволовые клетки работают успешно, но это не касается вируса ВИЧ. Поэтому мы исходим из традиционных подходов: с одной стороны, есть вирус, с другой стороны — надо найти вещество, которым этот вирус можно уничтожить.

— А откуда все-таки появился ВИЧ? Существуют самые разные теории, по одной из версий вирус — это побочный эффект разработок биологического оружия…

— Происхождение вируса не является областью моей компетенции, моя ответственность — это разработка вещества, способного убить вирус. На самом деле есть только одна серьезная научная версия происхождения ВИЧ. Вирус появился в процессе мутации в Африке. Сначала он возник у человекообразных приматов, потом был перенесен на человека. Все остальные версии: космические, Божественные, конспирологические, не имеют отношения к здравому смыслу и научным сообществом не рассматриваются. И это не последний случай появления неизвестных ранее смертельных инфекций. Мы считаем, что новые вирусы будут появляться по мере развития человека, а мы будем придумывать вещества для их уничтожения. Это бесконечный непрерывный процесс.

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ

В Лондоне выздоровел пациент с ВИЧ: случайный успех или победа человечества над СПИДом?

Пациенту, у которого болезнь перешла в смертельно тяжелую стадию, пересадили костный мозг, и ВИЧ пропал из организма (подробности)

Источник: www.kp.ru

Китайские двойняшки

Хе Цзянькуй (He Jiankui), китайский ученый из Южного университета науки и технологий в Шэньчжэне, рассказал в середине ноября о рождении девочек-близняшек с измененным геномом. Геном был отредактирован на стадии эмбрионального развития для защиты детей от ВИЧ.

Задачей ученого было «отключить» ген CCR5, который связан с формированием белка, позволяющего вирусу попасть в клетку. Хе работал с парами, в которых мужчины ВИЧ-положительные (и принимающие препараты, а потому незаразные), а женщины — отрицательные. Геном был изменен в 16 эмбрионах, из них 11 были использованы для искусственного оплодотворения, и лишь одна женщина в результате забеременела — двойней (ученый позже заявил, что, возможно, второй женщине тоже удалось забеременеть). При этом обе копии гена CCR5 удалось изменить лишь у одной из близняшек. У второй отредактирована одна копия, так что ребенок может в будущем заразиться ВИЧ.

Автор цитаты

Около 1% населения Северной Европы, в том числе в России, имеют иммунитет к ВИЧ с рождения.

Попытки научиться переносить эту невосприимчивость от одного человека к другому ученые предпринимают уже давно. На этой идее основывался и эксперимент Хе Цзянькуя. Но несмотря на окрыляющие результаты, к истории с редактированием генома эмбрионов много вопросов.

Во-первых, ни одной статьи в рецензируемом научном журнале с деталями работы пока не опубликовано. А раздел, посвященный работе с детьми, на сайте лаборатории Хе в Южном университете недоступен. И все сведения об успехе эксперимента основаны на выступлении ученого на Международной конференции по редактированию генома в Гонконге и его интервью Associated Press.

Во-вторых, будущие риски для детей от редактирования генома неизвестны. А между тем «отключение» гена CCR5 повышает опасность заражения лихорадкой Западного Нила и другими вирусными заболеваниями, а также увеличивает вероятность смерти от гриппа. «Я верю, что это способно помочь семьям и их детям. Если это приведет к нежелательным побочным эффектам или навредит, я буду чувствовать ту же боль, что и они, и ответственность за это будет лежать на мне», — сказал по этому поводу Хе в интервью.

Из-за отсутствия доказательств безопасности редактирования генома подсаживать измененные эмбрионы женщинам запрещено в большинстве стран. Поэтому выпускник Стэнфорда и университета Райса Хе Цзянькуй и поставил эксперимент в Китае. Кстати, в этом ему помогал профессор биоинженерии Майкл Дим, с которым Хе познакомился во время обучения.

Значительная часть научного сообщества эксперимент осудила как аморальный. «Я не думаю, что в этом была медицинская необходимость. Список заболеваний [к которым в результате эксперимента снизилась сопротивляемость двойняшек], который был озвучен во время дискуссий, вызывает гораздо больше опасений», — заявил модератор конференции, на которой выступил Хе, лауреат Нобелевской премии по медицине Дэвид Балтимор (David Baltimore). Неприемлемым назвала эксперимент и Дженнифер Дудна (Jennifer Doudna), одна из создательниц технологии редактирования генома CRISPR, которую, предположительно, использовал Хе.

Более того, китайский ученый не смог или отказался ответить на несколько важных вопросов, в том числе о том, кто финансировал исследование и как он удостоверился, что подопытные знали о возможных последствиях. Смутило ученых и то, что данные о начале эксперимента в государственный реестр клинических испытаний были внесены лишь 8 ноября 2018 года — почти через год после его начала.

Однако есть и те, кто приветствуют поступок китайского исследователя. Например, гарвардский генетик Джордж Черч (George Church), обративший внимание на то, что ВИЧ — растущая угроза для человечества. И заведующий лабораторией эпигенетики развития Института цитологии и генетики СО РАН Сурен Закиян. По его словам, если заявления Хе правда, «то это колоссальный прорыв для фундаментальной науки».

Берлинский пациент

Попытки ученых справиться с ВИЧ можно условно разделить на две категории: направленные на предотвращение и лечение вируса. Самый известный случай того, что условно можно назвать успешным лечением (на самом деле речь идет о затянувшемся инкубационном периоде) получил название «берлинский пациент».

Американец Тимоти Рей перенес в немецкой больнице две операции по трансплантации костного мозга от донора, невосприимчивого к ВИЧ. Они происходили в 2007 и 2008 годах. Вылечить медики пытались его от рака крови. А в результате удалось справиться не только с лейкозом, но и снять пациента с антиретровирусной терапии — лекарств, которые принимают ВИЧ-положительные, чтобы замедлить развитие вируса.

Автор цитаты

Говорить об излечении Рея от ВИЧ специалисты не спешат: сколько еще 52-летний пациент сможет продержаться без терапии, неизвестно.

 

По словам академика Вадима Покровского, тиражировать опыт «берлинского пациента» не получается потому, что «подбирать доноров для пересадки костного мозга очень трудно». «Поэтому теперь разрабатывается более перспективная идея: брать стволовые клетки от самого человека, превращать их в невосприимчивые к вирусу и вводить обратно — как для лечения, так и профилактики заражения», — сказал Покровский в интервью агентству «Интерфакс».

Испанские больные

Еще о нескольких случаях затянувшегося инкубационного периода у пациентов с ВИЧ заявили в феврале 2017 года испанские ученые. Они работали с пациентами, которые были заражены ВИЧ не дольше полугода. Вводили им препарат, который «тренировал» иммунную систему обнаруживать клетки, содержащие вирус.

После заражения ВИЧ человек может не чувствовать симптомов до 10–12 лет. То есть ученые искусственно пробуждали спящий вирус. Делалось это потому, что справиться с неактивным вирусом с помощью существующих лекарств невозможно.

В результате у 10 из 13 пациентов количество вирусов в крови увеличилось, и они стали проходить антиретровирусную терапию. Но у остальных вирус либо не обнаружился вообще, либо — в незначительном объеме. И в таком состоянии без терапии они провели до 30 недель. Отчитались ученые о работе с 13 пациентами, но на самом деле их было больше — не все вошли в финальную выборку по разным причинами.

После публикации результатов многие СМИ писали о создании вакцины от ВИЧ, однако говорить об этом было преждевременно. Тем более что новых заявлений испанских ученых по поводу состояния подопытных найти не удалось.

Российские инфицированные

Подобные случаи, когда зараженные ВИЧ не нуждаются в замедляющей развитие вируса терапии, встречаются не только в Германии и Испании. По крайней мере об одном ВИЧ-положительном с 20-летним стажем, который без проблем для здоровья отказался от терапии, известно в России. Однако экстраполировать этот опыт на других пациентов так, чтобы состояние улучшалось в 100% случаев, пока не удается.

Поэтому люди с ВИЧ-положительным статусом постоянно принимают лекарства. Антиретровирусная терапия — единственный способ борьбы с вирусом, чья эффективность, пусть и временная, доказана. Кроме того, она исключает возможность передачи вируса от человека к человеку, в том числе от ВИЧ-положительных матерей детям.

Однако с терапией тоже есть проблемы. Во-первых, побочные эффекты от приема препаратов. «Лекарства могут воздействовать на печень, сердечно-сосудистую, нервную системы. При приеме некоторых препаратов фиксируют склонность к самоубийству», — рассказал Вадим Покровский, добавив, что из-за побочных эффектов терапию каждый год бросают 15–20% начавших лечение.

Во-вторых, терапия дорогая. В России за счет бюджета в прошлом году удалось обеспечить лекарствами 340 тыс. пациентов, в этом — 412 тыс.

Автор цитаты

По данным Министерства здравоохранения РФ на ноябрь 2018 года, у 808 тыс. россиян ВИЧ.

Пусть это меньше, чем 1,2 или 1,5 млн, о которых говорят другие организации, в том числе негосударственные, которые ведут свою статистику. В любом случае, количество людей, которых удается лечить за счет бюджета, существенно меньше количества больных. В прошлом году Россия стала первой страной в Европе по числу новых случаев заражения — 71,1 случай на 100 тыс. населения. 

Инфицированным остается ждать попадания в бюджетную программу или лечиться самостоятельно. Ко второму варианту подталкивает и то, что некоторые новые зарубежные препараты запрещено покупать за государственный счет.

По данным руководителя ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, цена на годовой курс антиретровирусной терапии варьируется от 10 тыс. до 300 тыс. рублей. Но для эффективного лечения с небольшим количеством побочных эффектов (а совсем избежать их невозможно) нужно 100–150 тыс. рублей в год. «Можно, конечно, купить препараты и за 20 тыс., но они довольно древние, 20–30-летней давности. А чем современнее препарат, тем меньше побочных действий, меньше таблеток надо принимать за раз», – отметил Вадим Покровский.

На стоимость необходимой ВИЧ-инфицированным терапии влияет и то, что заказывать препараты по большей части приходится за рубежом при существующих отечественных аналогах. «Есть и препараты, созданные в России, по качеству не уступающие импортным, но их немного. Предприниматели предпочитают идти по более простому пути и воспроизводить дженерики, то есть копии зарубежных препаратов. Мало кто вкладывается в разработку новых лекарств, потому что экономический эффект будет только через несколько лет, а все хотят заработать сразу и без особых усилий», — заключил академик.

Дело нескольких лет

Несмотря на то, что пока что все новости о якобы изобретении вакцины и/или лекарства от ВИЧ — в лучшем случае преувеличение, в целом профессиональное сообщество сходится в том, что до появления настоящего работающего препарата осталось недолго.

В мае 2017 года глава Минздрава Вероника Скворцова заявила об успешных результатах доклинических испытаний препарата «Динавир», разработкой которого занимается возглавляемый Покровским ЦНИИ. В основе препарата близкая изысканиям Хе Цзянькуя идея редактирования генома. «Динавир» — это препарат, который направлен на введение специальных генов в клетку, которые будут защищать эту клетку от вируса иммунодефицита. Таким образом, достигается эффект, когда у человека, зараженного ВИЧ, формируется популяция клеток, которые ВИЧ уже не заражает. Они выполняют свою иммунную функцию. Постепенно зараженные клетки вытесняются, умирают, а незараженные, модифицированные, остаются, и человек выздоравливает», — пояснила старший научный сотрудник ЦНИИ Дина Гладкова.

Сам Покровский считает, что появление излечивающих методик — дело нескольких лет. «Вопрос скорее в том, сколько они будут стоить и как быстро можно будет сделать их дешевыми и доступными для всех», — отметил он.

И хотя испытания российского препарата были удачными, о выпуске его на рынок речь пойдет, только когда медики получат доказательства отсутствия непредсказуемых последствий вмешательства в геном клеток. Тех самых доказательств, которых не стал дожидаться Хе Цзянькуй.

 

Источник: iz.ru


You May Also Like

About the Author: admind

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.