Вич имеет палочковидную форму


Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ, на английском HIV) является причиной ВИЧ-инфекции, которая всегда заканчивается развитием СПИДа — синдрома приобретенного иммунодефицита человека, при котором развиваются инфекционные заболевания в тяжелой форме и неопластические процессы.

Источником вирусов является только больной человек. Его кровь, сперма и влагалищный секрет имеют в достаточном для заражения концентрацию инфекционного материала. Половой, парентеральный и трансплацентарный являются основными путями передачи инфекции. Вирус иммунодефицита человека — 1 является наиболее вирулентным. Именно он является причиной эпидемий во многих странах мира.

ВИЧ впервые был открыт в 1983 году в двух независимых лабораториях: лаборатории Люка Монтаньи Института Пастера (Франция) и Национальном институте рака в лаборатории Роберта Галло (США).

Вирусы иммунодефицита человека поражают клетки, на поверхности которых имеются СD4+-рецепторы:

  • Т-лимфоциты (распознают и уничтожают клетки, несущие чужеродные антигены),
  • тканевые макрофаги и моноциты (захватывают и переваривают бактерии и чужеродные частицы),
  • фолликулярные дендритные клетки (стимулируют Т-лимфоциты),
  • клетки нейроглии,
  • клетки Лангерганса,
  • эпителиальные клетки кишечника и шейки матки.

При их концентрации Т-лимфоцитов ниже 200 в 1 мкл клеточный иммунитет перестает защищать организм больного. Инфицированные клетки погибают. Развивается СПИД.

Классификация ВИЧ

Вирус иммунодефицита человека относится к семейству ретровирусов, роду лентивирусов. Обладает лимфотропностью. Различают 2 основных вида вирусов иммунодефицита — ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Виды ВИЧ-3 и ВИЧ-4 являются редкими разновидностями. Их роль в распространении инфекции малозаметна.

  • Ретровирусы (от латинского retro — обратный) относятся к семейству РНК-содержащих вирусов, заражающие позвоночных. ВИЧ в отличие от онковирусов приводит инфицированные клетки к гибели, а не вызывает их пролиферативный рост, как онковирусы. Ретровирусы являются причиной развития злокачественных процессов в виде саркомы и лейкемии у целого ряда животных и только один вид вызывает лимфосаркому у человека.
  • Лентивирусы (от латинского lentus — медленный) вызывают заболевания с длительным инкубационным периодом и медленным, но неуклонно прогрессирующем течением. Лентивирусы доставляют в клетку хозяина значительное количество генетического материала и обладают способностью к репликации (возобновлению) в неделящихся клетках.

ВИЧ-1 и ВИЧ-2 — основные виды ВИЧ

Вирусы иммунодефицита человека отличаются друг от друга генетически и по антигенным характеристикам. Современная классификация выделяет 2 основных вида вирусов: вирус иммунодефицита человека — 1 (ВИЧ-1) и вирус иммунодефицита человека — 2 (ВИЧ-2). Однако известны еще ВИЧ-3 и ВИЧ-4 — редкие разновидности с малозаметной ролью в распространении эпидемии. Предполагают, что ВИЧ-1 возник в результате передачи людям вируса иммунодефицита шимпанзе, а ВИЧ-2 — красноголовых мангобеев.

Оба вида вируса при попадании в организм человека вызывают иммунодефицит. Наблюдаются отличия в клиническом течении заболевания.

Вирус иммунодефицита человека — 1 (ВИЧ-1)

ВИЧ-1 впервые описан в 1983 году. Он является самым патогенным и распространенным среди всех вирусов ВИЧ. Незначительные изменения в геноме этого типа вируса приводят к появлению большого числа новых штаммов, что позволяет возбудителю ускользать от иммунной системы больного и приобретать лекарственную устойчивость к противовирусным препаратам.

  • Именно ВИЧ-1 стал виновником глобальной эпидемии.
  • Вирусы иммунодефицита человека — 1 подразделяются на несколько групп: M, N, O и Р, 90% которых составляет группа М. В свою очередь группа М подразделяется на 11 подтипов, доминирующих в тех или иных частях света.

  • ВИЧ-1 подтип А широко распространен в России и Африке. В настоящее время произошло смешение штамма А, доминирующего в настоящее время и штамма АG, занесенного из Средней Азии. Так появился более опасный штамм ВИЧ-1А63.
  • При инфицировании ВИЧ-1 заболевание чаще переходит в стадию СПИД.
  • В стадии СПИД чаще развивается кандидоз ротовой полости, саркома Капоши и хроническая лихорадка.

В каждом случае, когда нет указаний на вид вируса, подразумевают вирус иммунодефицита человека-1.

Вирус иммунодефицита-2 (ВИЧ-2)

ВИЧ-2 возник в результате передачи людям вируса иммунодефицита от красноголовых мангобеев. Идентифицирован в 1986 г. Описано 8 групп вирусов, но в эпидемическом плане более опасными являются только группы А и В.

  • ВИЧ-2 обладает меньшей вирулентентностью, чем ВИЧ-1.
  • При одновременном попадании в организм человека ВИЧ-1 и ВИЧ-2, ВИЧ-2 обеспечивает, пусть и небольшую, защиту клеток от инфицирования ВИЧ-1.
  • Заболевание протекает более продолжительно и реже переходит в стадию СПИД.
  • При заболевании в 1 мкл крови вирусов значительно меньше, чем при инфицировании ВИЧ-1.
  • При ВИЧ-2 чаще развиваются такие инфекции, как хроническая диарея, холангит, энцефалит и тяжелые цитомегаловирусные инфекции.

Строение ВИЧ

Вирус, пребывающий вне клетки, называется вирионом. Вирионы являются конечной фазой развития вирусов. Именно на этих представителях микромира основана классификация и систематизация вирусов.

ВИЧ-1 и ВИЧ-2 имеют ядро (пулевидный нуклеокапсид), состоящее из РНК и ферментов и оболочку (мембрану или суперкапсид). Зрелые вирионы содержат до нескольких тысяч разного типа белковых молекул, имеют сферическую форму диаметром от 100 до 180 нм.

Строение нуклеокапсида ВИЧ

  • Внутри ВИЧ располагаются 2 одноцепочечные вирусные РНК и 3 фермента: обратная транскриптаза (ревертаза), интеграза и протеаза, прочно связанные (упакованные) с капсидными белками р24, р7 и р9.
  • Снаружи капсида находится 2000 молекул матриксного р17-белка толщиной 5 — 7 нм. Они располагается между капсидом вируса и внешней оболочкой.
  • Нуклеокапсидный белок р7 и р9 обеспечивает связь с геномной РНК.
  • С капсидом ВИЧ-1 связано 200 копий циклофилина А, участвующего в сборке вириона.
  • Внутри (или за пределами?) капсида вириона находится белок Vhr.

Расшифровка некоторых обозначений

Геном вируса представляет собой совокупность генов, содержащих биологическую информацию, которая необходима для построения и поддержки жизнедеятельности микроорганизма. Геномная нуклеиновая кислота сама по себе не является инфекционным фактором.

Обратная транскриптаза (ревертаза) — это фермент, участвующий в синтезе ДНК на матрице РНК. Название «обратная» получила от того, что большинство подобных процессов проходит в другом направлении, когда РНК синтезируется с матрицы ДНК.


Интеграза — это фермент, ускоряющий (катализирующий) включение (интеграцию) ДНК ВИЧ в хромосому хозяина. ДНК вируса перед интеграцией замыкаются в кольцо.

Протеаза — это фермент, который расщепляет пептидные связи между аминокислотами в белках.

Строение оболочки ВИЧ

  • Оболочки ВИЧ (капсидная и суперкапсидная) защищают генетический материал от химических, физических и механических повреждений. Наружная оболочка помогает вирусу взаимодействовать с рецепторами клетки-мишени.
  • Оболочка образуется в период почкования и состоит из слоя фосфолипидов, пронизанного 72-я гликопротеиновыми комплексами и мембранных клеток хозяина.
  • Благодаря гликопротеинам оболочки вирусы стремятся только к определенным клеткам хозяина, несущими на своей поверхности специальные рецепторы СD4+ — Т-лимфоцитам, моноцитам, тканевым макрофагам, фолликулярным дендритным клеткам, нейроглии, клеткам Лангерганса, эпителиальным клеткам кишечника и шейки матки, что и определяет развитие проявлений ВИЧ-инфекции.
  • При встрече с клетками хозяина в их оболочки вставляются трансмембранные гликопротеины gp41 и поверхностные гликопротеины gp120. Вирусы, лишенные этих белков, не способны проникать в клетки-мишени.

Геном ВИЧ

Геном ВИЧ представлен двумя идентичными нитями РНК. Длина каждой нити составляет около 10 тыс. нуклеотидов. В геном входят 3 основных структурных и 7 регуляторных и функциональных генов, кодирующих 15 различных белков.

  • Структурные (капсидные и суперкапсидные) белки ВИЧ кодируются геном Gag.
  • Неструктурные белки кодируются геном Pol.
  • Гены Tat, Nef, Vif, Rev, Vpu и Vpr кодируют белки, регулирующие процессы размножения и сборки вирусов, подавляют активность клеточных противовирусных систем.

Белки ВИЧ

Как только вирион проник внутрь клетки хозяина (теперь он называется вирусом) при помощи фермента обратной транскриптазы происходит синтез ДНК-копии генома, которая встраивается в геном клетки хозяина. Так образуется провирус.

Далее при помощи ферментов на матрице провирусов синтезируются новые молекулы РНК вируса, а также структурные и регуляторные белки, осуществляющие сборку и почкование вирусов. Внутри вируса, как и на его поверхности, кроме кодируемых геномом находятся белки, которые захватываются вирусной частицей из клеток хозяина.

Гены Gag, Pol и Env отвечают за синтез основных белков ВИЧ.

Структурные белки ВИЧ

За синтез структурных белков ВИЧ отвечает ген Gag. Структурные белки входят в состав самой вирусной частицы. Они формируют капсид и вирусную оболочку.

Капсидные белки ВИЧ

Капсидные белки образуют вместилище (футляр) для нуклеиновой кислоты, входят в состав геномных белков и формируют ферменты. Капсидная оболочка собирается не из отдельных белков, а из субъединиц. Ее сборка запрограммирована в РНК.

  • Белок р24 образует оболочку нуклеокапсида.
  • Белок р17 образует матриксное вещество.
  • Белок р9 и р7 обеспечивает связь с геномной РНК.

Суперкапсидные белки

За синтез оболочечных белков ВИЧ отвечает ген Env. Белки этой группы входят в состав наружной мембраны вириона, которая состоит из слоя фосфолипидов, пронизанного 72-я гликопротеиновыми комплексами. Свободная (наружная) часть гликопротеинового комплекса содержит аминогруппу ДО-конец. Погруженный в липидный слой конец содержит гидроксильную группу С-конец. Благодаря гликопротеиновым комплексам вирионы прикрепляются к клетке хозяина. Их называют прикрепительными белками.

В ходе эволюции вирусы приобрели адресную функцию — поиск нужных клеток хозяина среди множества других клеток, для чего на их поверхности появились специальные белки, распознающие чувствительные клетки и их рецепторы.

Внешняя оболочка вириона состоит из белковых комплексов (белка gp120 и gp41) и клеток оболочки хозяина, которые захватываются вирусами при почковании.

  • Белок gp120 (самый наружный) обеспечивает связывание с клетками-мишенями.
  • Белок gp41 обеспечивает проникновение вирионов в клетку.

Неструктурные белки

Неструктурные белки кодируются геном Pol. Они обслуживают процессы репродукции вирусов на разных его этапах. Ген Pol кодирует ферменты, участвующие в процессе интеграции генома вируса в геном клетки хозяина и ферменты, участвующие в процессе размножения вируса.

Наиболее изучены в настоящее время следующие неструктурные белки ВИЧ:

  • р66 — обратная транскриптаза (участвует в синтезе ДНК на матрице РНК);
  • р31 — интеграза (катализирует интеграцию ДНК вируса в хромосому хозяина;
  • р10 — протеаза (расщепляет пептидные связи между аминокислотами в больших белковых молекулах).

Остальные гены ВИЧ

Такие гены, как Tat, Nef, Vif, Rev, Vpu и Vpr кодируют белки, регулирующие процессы размножения и сборки вирусов, подавляют активность клеточных противовирусных систем.

Антигенная структура ВИЧ

Вирусы иммунодефицита человека — 1 подразделяются на несколько групп: M, N, O и Р, 90% которых составляет группа М. В свою очередь группа М подразделяется на 11 подтипов, доминирующих в тех или иных частях света. Они отличаются друг от друга по аминокислотному составу белков.

К главным антигенам вируса иммунодефицита человека относятся:

  • группо- и видоспецифичные антигены: белки, составляющие оболочку нуклеокапсида — р24;
  • типоспецифичные антигены: белки, которые обеспечивают связь с клетками-мишенями — gр120 и белки, обеспечивающие проникновение вирионов в клетки — gр41.

ВИЧ обладают высокой биологической активностью и частотой генетических изменений (высокой изменчивостью), которые возникают в процессе самовоспроизведения, что создает большие препятствия на пути создания вакцины и эффективных лекарств.

Репликация ВИЧ

Репликация (воспроизведение) ВИЧ происходит в клетке хозяина поэтапно.

  1. Встреча с клеткой. Вирионы в организме человека присутствуют во всех биологических жидкостях, но в эпидемиологическом плане наибольшую опасность представляют кровь, влагалищный секрет и сперма, имеющие в достаточном для заражения концентрацию инфекционного материала.
  2. Слияние с клеткой-мишенью. После осуществления поиска клетки-мишени вирионы посредством рецепторов СD4 соединяются с мембраной клетки и проникают вглубь клетки.
  3. Обратная транскрипция. Внутри клетки РНК вируса высвобождается из капсида. При участии обратной транскриптазы происходит синтез ДНК на основе одноцепочечной РНК.
  4. Интеграция ДНК в геном клетки хозяина. Синтезированная ДНК перемещается внутрь ядра клетки-мишени, где она встраивается в хромосому. Вирусная ДНК, встроенная в хромосому клетки называется провирусом.
  5. Синтез белковых молекул. Далее при помощи ферментов на матрице провирусов синтезируются новые молекулы РНК вируса, а также структурные и регуляторные белки, осуществляющие сборку и почкование вирионов.

  6. Сборка вирионов и отпочковывание. Вирионы собираются в цитоплазме клетки и первоначально не являются инфекционными, так как сформированы из полипротеидов-предшественников. По мере созревания вириона белки-предшественники под влиянием вирусных протеаз расщепляются до функциональных компонентов. Созревший вирион отпочковывается от клетки, захватывая часть белков мембраны клетки для построения своей внешней оболочки.

    При выходе из клетки вирионы захватывают часть внешней оболочки клетки (видна «ножка» вириона). У несозревших вирионов нуклеокапсид неструктурирован (имеет вид черного полукруга). Капсид у созревшего вириона конусовидной формы.

  7. Жизнь вириона после выхода из инфицированной клетки хозяина. Вирион в плазме крови живет не более 8 часов. Половина всех вирионов погибает в течение 6 часов. В других биологических жидкостях продолжительность жизни вирионов значительно короче. Вирусы инфицируют CD4+ лимфоциты, моноциты, макрофаги, клетки Лангерганса (кожа), альвеолярные макрофаги (легкие), эпителиальные клетки толстого кишечника и почек, клетки шейки матки, клетки олигодендроглии и астроциты (мозг). Т-лимфоциты являются основным резервуаром вирусов иммунодефицита человека.

Мутации ВИЧ

  • ВИЧ является самым патогенным и распространенным среди всех вирусов. Незначительные изменения в его геноме приводят к появлению большого числа новых штаммов, что позволяет возбудителю ускользать от иммунной системы больного и приобретать лекарственную устойчивость к противовирусным препаратам. Антигенная изменчивость ВИЧ в разы превышает изменчивость вирусов гриппа и атипичной пневмонии, частота мутаций которых составляет 10-5 нуклеотидов в день. Его скорость транскрипции выше, чем у других вирусов и составляет около 20 млн. вирусных частиц в сутки. Все это затрудняет как диагностику, так и поиск методов специфической профилактики этого грозного заболевания.
  • В организме инфицированного больного происходит беспощадная борьба между его иммунной системой и ВИЧ. Под воздействием иммунитета вирус мутирует. Но, как установили ученые, постоянные мутации приводят к ослаблению микроорганизма: снижается его поражающая способность, удлиняются сроки развития СПИД.

Устойчивость ВИЧ во внешней среде

Чувствительность вируса иммунодефицита человека к внешним воздействиям

  • Нагревание до 56°С инактивирует вирус в течение 30 минут, при кипячении вирус погибает мгновенно.
  • Возбудитель чувствителен ко всем дезинфицирующим средствам: перекиси водорода, лизолу, эфиру, ацетону, гипохлориту натрия, этиловому спирту, хлорамину, хлорной извести и др. Инактивация наступает в течение 3 — 5 минут.
  • Гибель вируса наступает при изменении pH среды — ниже 0,1 и выше 13.
  • Губительным является ультрафиолетовое и ионизирующее излучение.

Источник: microbak.ru

Главная » Статьи » Вирусы

Строение вируса иммунодефицита человека

Вич имеет палочковидную форму
Строение вируса иммунодефицита человека

Вирионы ВИЧ имеют вид сферических частиц, диаметр которых составляет около 100—120 нанометров (это приблизительно в 60 раз меньше диаметра эритроцита).

В состав зрелых вирионов входит несколько тысяч белковых молекул различных типов. 

Капсид зрелого вириона, состоящий из примерно 2000 молекул белка р24, имеет форму усечённого конуса.

Внутри капсида находится белково-нуклеиновый комплекс: две нити вирусной РНК, прочно связанные с белком нуклеокапсида p7, ферменты (обратная транскриптаза, протеаза, интеграза).

С капсидом также ассоциированы белки Nef и Vif (7—20 молекул Vif на вирион).

Внутри вириона (и, вероятнее всего, за пределами капсида) обнаружен белок Vpr8-11. Кроме того, с капсидом ВИЧ-1 (но не ВИЧ-2) связазны около 200 копий клеточного фермента  пептидилпролилизомеразы, необходимого для сборки вириона.

Капсид окружён оболочкой, образованной примерно 2000 молекул матриксного белка p17. Матриксная оболочка в свою очередь окружена двуслойной липидной мембраной, являющейся наружной оболочкой вируса. Она образована молекулами фосфолипидов, захваченными вирусом во время его отпочковывания от клетки, в которой он сформировался.

В липидную мембрану встроены 72 гликопротеиновых комплекса Env, каждый из которых образован тремя молекулами трансмембранного гликопротеина gp41 (TM), служащего «якорем» комплекса, и тремя молекулами поверхностного гликопротеина gp120 (SU).

С помощью белка gp120 вирус присоединяется к рецептору CD4 и корецептору, находящимся на поверхности Т-лимфоцитов человека. Стехиометрическое соотношение p24:gp120 в вирионе составляет 60—100:1.

Белки gp41 и в особенности gp120 интенсивно изучаются в качестве возможных мишеней для разработки лекарств и вакцины против ВИЧ.

При формировании наружной оболочки вируса также происходит захват некоторого количества мембранных белков клетки, в том числе человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA) классов I и II и молекул адгезии.

Функции важных структурных белков ВИЧ-1

Сокращение

Описание

Функции

gp41 (TM, transmembrane)

Трансмембранный гликопротеин массой 41 кДа

Располагается во внешнем слое липидной мембраны, играет роль «якоря», удерживающего молекулы белка gp120

gp120 (SU, surface)

Гликопротеин массой 120 кДа

Наружный белок вириона. Нековалентно связан с трансмембранным белком gp41. С одной молекулой gp41 связаны 3—5 молекул gp120. Способен связывать рецептор CD4. Играет важную роль в процессе проникновения вируса в клетку.

p24 (CA, capsid)

Белок массой 24 кДа

Образует капсид вируса

p17 (MA, matrix)

Матриксный белок массой 17 кДа

Около двух тысяч молекул этого белка образуют слой толщиной 5—7 нм, располагающийся между внешней оболочкой и капсидом вируса.

p7 (NC, nucleocapsid)

Нуклеокапсидный белок массой 7 кДа

Входит в состав капсида вируса. Образует комплекс с вирусной РНК.

 

Геном и кодируемые белки

Вич имеет палочковидную форму
Геном ВИЧ-1

Геном ВИЧ-1

Генетический материал ВИЧ представлен двумя копиями положительно-смысловой (+)РНК. Геном ВИЧ-1 имеет длину 9000 нуклеотидов. Концы генома представлены длинными концевыми повторами (англ. long terminal repeat, LTR), которые управляют продукцией новых вирусов и могут активироваться и белками вируса, и белками инфицированной клетки. 9 генов ВИЧ-1 кодируют, по крайней мере, 15 белков.

Ген pol кодирует ферменты: обратную транскриптазу (RT), интегразу (IN) и протеазу (PR).

Ген gag кодирует полипротеин Gag/p55, расщепляемый вирусной протеазой до структурных белков p6, p7, p17,p24.

Ген env кодирует белок gp160, расщепляемый клеточной эндопротеазой фурином на структурные белки gp41 и gp120.

Другие шесть генов — tat, rev, nef, vif, vpr, vpu (vpx у ВИЧ-2) — кодируют белки, отвечающие за способность ВИЧ-1 инфицировать клетки и производить новые копии вируса. Репликация ВИЧ-1 in vitro возможна без генов nef, vif, vpr, vpu, однако их продукты необходимы для полноценной инфекции in vivo.

Gag: Полипротеин-предшественник Gag/p55 синтезируется с полноразмерной геномной РНК (которая в данном случае служит в качестве мРНК) в процессе стандартной кэп-зависимой трансляции, но возможна и IRES-зависимая трансляция. Предшественники функциональных белков располагаются в составе полипротеина Gag/p55 в следующем порядке: p17…p24…p2…p7…p1…p6 (р1 и р2 — соединительные пептиды; другие продукты расщепления Gag/p55 описаны выше).

Нерасщеплённый протеазой Gag/p55 содержит три основных домена: домен мембранной локализации (М, membrane targeting), домен взаимодействия (I, interaction) и «поздний» домен (L, late).

Домен М, расположенный внутри области p17/МА, миристилируется (присоединяются остатки миристиновой кислоты) и направляет Gag/p55 к плазматической мембране. Домен I, находящийся внутри области p7/NC, отвечает за межмолекулярные взаимодействия отдельных мономеров Gag/p55. Домен L, также локализованный в области p7/NC, опосредует отпочковывание вирионов от плазматической мембраны; в этом процессе участвует также р6 область полипротеина Gag/p55.

Vpu: Двумя важными функциями белка Vpu являются:

1) разрушение клеточного рецептора CD4 в эндоплазматическом ретикулуме путём привлечения убиквитинлигазных комплексов и

2) стимуляция выделения дочерних вирионов из клетки, путём инактивации интерферон-индуцируемого трансмембранного белка CD317/BST-2, получившего также название «tetherin» за его способность подавлять выделение вновь образовавшихся дочерних вирионов посредством их удержания на поверхности клетки.

Vpr: Белок Vpr необходим для репликации вируса в неделящихся клетках, в том числе макрофагах. Этот белок, наряду с другими клеточными и вирусными белками, активирует длинные концевые повторы генома ВИЧ. Белок Vpr играет важную роль в переносе провируса в ядро и вызывает задержку деления клетки в периоде G2.

Vif: Белок Vif играет важную роль в поддержке репликации вируса. Штаммы, лишённые этого белка, не реплицируются в CD4+-лимфоцитах, некоторых линиях T-лимфоцитов («недоступных клетках») и макрофагах. Эти штаммы способны проникать в клетки-мишени и начинать обратную транскрипцию, однако синтез провирусной ДНК остаётся незавершённым.

Nef: Белок Nef выполняет несколько функций. Он подавляет экспрессию молекул CD4 и HLA классов I и II на поверхности инфицированных клеток, и тем самым позволяет вирусу ускользать от атаки цитотоксических T-лимфоцитов и от распознавания CD4+-лимфоцитами. Белок Nef может также угнетать активацию T-лимфоцитов, связывая различные белки-компоненты систем внутриклеточной передачи сигнала.

У инфицированных вирусом иммунодефицита макак-резусов активная репликация вируса и прогрессирование болезни возможны только при интактном гене nef. Делеции гена nef были обнаружены в штаммах ВИЧ, выделенных у группы австралийцев с длительным непрогрессирующим течением инфекции.

Однако у части из них со временем появились признаки прогрессирования инфекции, в том числе снижение числа CD4+-лимфоцитов. Таким образом, хотя делеции гена nef и могут замедлять репликацию вируса, это не гарантирует полной невозможности прогрессирования заболевания.

Tat и Rev: Регуляторные белки Tat (транс-активатор) и Rev накапливаются в ядре клетки и связывают определённые участки вирусной РНК. Белок Tat имеет молекулярную массу около 14-15 кДа, связывает вторичную структуру геномной РНК вблизи 5'-нетранслируемой области активирует обратную транскрипцию геномной РНК ВИЧ, синтез вирусных мРНК, необходим для репликации вируса почти во всех культурах клеток, регулирует выход вирионов из зараженных клеток, нуждается в клеточном кофакторе — циклине T1. Белок Rev регулирует экспрессию белков вириона, связывает мРНК гена env в области RRE (англ. Rev response element) интрона, разделающего экзоны генов Tat и Rev.

Белки Tat и Rev стимулируют транскрипцию провирусной ДНК и транспорт РНК из ядра в цитоплазму, а также необходимы для трансляции. Белок Rev обеспечивает также транспорт компонентов вируса из ядра и переключение синтеза регуляторных белков вируса на синтез структурных.

 

Жизненный цикл

На схеме показано слияние вирриона ВИЧ и плазматической мембраны Т-лимфоцита человека

Вич имеет палочковидную форму

Этап 1. Взаимодействие вирусного белка gp120 с клеточным рецептором CD4 (указано красной стрелкой)

Вич имеет палочковидную форму

Этап 2. Конформационные изменения вирусного белка gp120 обеспечивают связывание с клеточным рецептором CCR5 (указано красной стрелкой)

Вич имеет палочковидную форму

Этап 3. Концевые участки вирусного белка gp41 проникают в плазматическую мембрану клетки (указано красной стрелкой)

Вич имеет палочковидную форму

Этап 4. Вирусный белок gp41 подвергается значительным конформационным изменениям, складывается пополам (указано красной стрелкой) и образует спираль, что приводит к сближению и слиянию мембран вириона и клетки. Таким образом ВИЧ захватывает Т-лимфоцит с целью дальнейшей репродукции.

Проникновение в клетку и интеграция

Вирусная инфекция начинается, когда вирион ВИЧ сталкивается с человеческой клеткой, имеющей на своей мембране рецептор CD4. Вирусный гликопротеин gp120 прочно связывает рецептор CD4. В результате такого взаимодействия gp120 претерпевает конформационные изменения, которые позволяют ему также связать молекулу корецептора CXCR4 или CCR5 (экспрессируемых на поверхности Т-лимфоцитов, макрофагов, дендритных клеток и микроглии).

В зависимости от способности связывать эти корецепторы, ВИЧ классифицируют на R5-тропные (связывают только CCR5), X4-тропные (связывают только CXCR4) и R5X4-тропные (могут взаимодействовать с обоими корецепторами). Препараты, блокирующие корецепторы могут быть эффективны против ВИЧ.

После описанных событий мембрана клетки и мембрана вириона ВИЧ сливаются, и содержимое вириона проникает внутрь клетки. Белок gp41 очень важен для слияния мембран, поэтому его рассматривают в качестве мишени для разработки противовирусных препаратов. Внутри клетки вирусная РНК высвобождается из капсида, и происходит обратная транскрипция — синтез ДНК на основе матрицы одноцепочечной геномной РНК вируса, катализируемая обратной транскриптазой.

Большая часть лекарственных препаратов, одобренных для применения при ВИЧ-инфекции, направлена на нарушение работы обратной траскриптазы. Синтезированная ДНК транспортируется внутрь ядра клетки и встраивается в хромосому хозяина под действием интегразы. Несколько препаратов, ингибирующих интегразу, проходят ранние стадии клинических испытаний. Вирусная ДНК, встроившаяся в хромосому клетки, называется провирусом.

Человеческая РНК-полимераза в ядре клетки синтезирует информационную РНК (мРНК), а позднее и геномную РНК вируса. Синтезированные РНК транспортируются обратно в цитоплазму, где на матрице мРНК на рибосомах синтезируются вирусные ферменты, структурные и регуляторные белки.

Сборка и отпочковывание вирионов

Геномная РНК вируса, а также вирусные белки транспортируются к местам сборки вирионов. Сборка вирионов происходит на мембране, куда направляется миристилированный полипротеин Gag/p55. Вирионы первоначально формируются из полипротеинов-предшественников структурных белков и ферментов и на этой стадии не являются инфекционными.

В ходе созревания вирусной частицы вирусная протеаза расщепляет белки-предшественники до функциональных компонентов. Несколько одобренных противовирусных препаратов ингибируют работу протеазы и препятствуют формированию зрелых вирионов.

Новые вирусные частицы отпочковываются от поверхности клетки, захватывая часть её мембраны, и выходят в кровяное русло, а клетка хозяина, несущая рецептор CD4, погибает. Недавние исследования показали, что процесс отпочковывания вирионов может быть более сложным, чем считалось ранее. Так было обнаружено, что благодаря взаимодействию белка Gag с компонентами клетки вирионы накапливаются в особых внутриклеточных мультивезикулярных тельцах, которые обычно служат для экспорта белков. Таким образом вирусные частицы высвобождаются из клетки, эксплуатируя её собственную систему транспорта макромолекул.

Распространение по организму

В период острой фазы ВИЧ-инфекции отсутствие специфического иммунного ответа позволяет вирусу активно реплицироваться и достигать высоких концентраций в крови.

Вирус заселяет органы лимфатической системы, CD4+-лимфоциты, CD8+-лимфоциты и макрофаги, а также другие клетки: альвеолярные макрофаги лёгких,клетки Лангерганса, фолликулярные дендритные клетки лимфатических узлов, клетки олигодендроглии и астроциты мозга и эпителиальные клетки кишки.

В лимфоидной ткани ВИЧ размножается на протяжении всего заболевания, поражая макрофаги, активированные и покоящиеся CD4+-лимфоциты и фолликулярные дендритные клетки. Количество клеток, содержащих провирусную ДНК, в лимфоидной ткани в 5—10 раз выше, чем среди клеток крови, а репликация ВИЧ в лимфоидной ткани на 1—2 порядка выше, чем в крови.

Резервуаром ВИЧ служат лимфатические узлы и конкретно дендритныe клетки, в которых вирус сохраняется длительное время после периода острой виремии.

Для активации CD8+-лимфоцитов и образования антиген-специфических цитотоксических T-лимфоцитов необходима презентация пептидного антигена в комплексе с человеческим лейкоцитарным антигеном класса I.

Дендритные клетки, необходимыe для начала первичных антиген-специфичных реакций, захватывают антигены, перерабатывают и переносят их на свою поверхность, где эти антигены в комплексе с дополнительными стимулирующими молекулами активируют T-лимфоциты.

Заражённые клетки часто не выделяют дополнительных стимулирующих молекул и поэтому не способны вызвать активацию достаточного числа B и T-лимфоцитов, функция которых зависит от дендритных клеток.

После завершения обратной транскрипции в CD4+-лимфоците вирусный геном представлен провирусной невстроенной ДНК. Для встраивания провирусной ДНК в геном клетки-хозяина и для образования новых вирусов необходима активация T-лимфоцитов.

Контакт CD4+-лимфоцитов и антигенпредставляющих клеток в лимфоидной ткани, наличие вирусов на поверхности фолликулярных дендритных клеток и присутствие провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНОα) способствуют размножению ВИЧ в инфицированных клетках. Именно поэтому лимфоидная ткань служит самой благоприятной средой для репликации ВИЧ.

На 2014 год ВИЧ-инфекция остаётся неизлечимым заболеванием, так как геном вируса интегрируется в хромосомы клеток и может реактивироваться даже после курса антиретровирусной терапии.

В настоящее время идёт поиск безопасных способов редактирования генома человека и исключения из него провирусной ДНК. В 2014 году был предложен метод удаления генома ВИЧ-1 из заражённых клеток при помощи системы CRISPR/Cas9. С помощью этого метода исследователям удалось вырезать фрагмент провирусной ДНК, заключённый между 5'- и 3'-концевыми LTR-областями из хромосом зарежённых клеток в культуре.

Кроме того, этот метод оказался также эффективным для профилактики заражения неинфицированных клеток. Описанный подход может привести к разработке способа полного избавления от ВИЧ-инфекции.

Источник: virusolog.at.ua

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) вызывает инфекционное заболевание, связанное с первичным поражением СИ и развитием тяжелого вторичного иммунодефицита, на фоне которого активируется условно-патогенная и непатогенная микрофлора. Заболевание имеет фазовое течение. Период выраженных клинических ВИЧ-инфекции, сопровождаемый тяжелым ИД был неудачно назван синдромом  приобретенного иммунодефицита (СПИД), потому что приобретенных ИД много. Вирус был открыт в 1983 г. Л. Монтанье во Франции и Р. Галло в США.

В мире — более 40 миллионов людей, инфицированных ВИЧ-вирусом, но не имеющих клинических проявлений болезни, что служит основой распространения инфекции. В  России — более 600 тысяч, в Беларуси — около 6 тысяч, но вирусоносителей значительно больше. Хотя больных во много раз меньше, предполагается, что в мире от СПИД умерло около 20 млн.

Вич имеет палочковидную форму


           Серотипы I и II ВИЧ относятся к семейству Retroviridae. Серотип ВИЧ-1 распространен в Европе, России и Америке, серотип ВИЧ II — в Бельгии, Португалии, Анголе и некоторых других странах.

Вирус — палочковидной или овальной (реже круглой) формы, диаметр его 100-140 им; имеет двухслойную липидную оболочку, снаружи гликопротеиды gp 120 и gp 41 в виде «пуговок» на ножке, проходящих через липидный слой Эти гликопротеиды образуют структуру gp 160. Сердцевина вируса имеет форму корпуса, окруженного белковой o6oлочкой -р 24.

Геном ВИЧ  представлен двумя идентичными однонитчатыми РНК и содержит:

Ø  3 структурных гена; gag, env, роl;

Ø  3 регуляторных гена: reg, tat, hаfи

Ø  гены взаимодействия vif, vpu, vpх, vpy, vpr

·  Ген gag кодирует внутренние белковые АГ оболочки вируса (р 13р, 17 и р24-25).

·  Ген еnvnvelope) кодирует типоспецифические оболочечные гликопротеиды  120 gp и gp 41 . Он очень изменчив и  обусловливает многочисленные вариации gp 120, а в итоге высокое антигенное разнообразие вируса. Оно в 1000 раз выше, чем у вируса гриппа. Из-за высокой мутабельности генома вируса уже в тканях больного имеется до 106 геновариантов (квазивидов) вируса, причем много непатогенных, которые «экранируют» от иммунной реакции патогенные варианты.

·  Ген pol кодирует РНК — зависимую ДНК — полимеразу (обратную транскрнптазу — р66) — фермент, осуществляющий обратную транскрипцию — синтез ДНК по матрице РНК вируса. С помощью интегразы  (р 31) эта ДНК встраивается в клеточный геном и называется провирусом.

Жизненный цикл вируса состоит из  4 основных стадий:

1.  адсорбция проникновение вируса в клетку;

2.  высвобождение вирусной РНК, синтез по ней однонитчатой, а потом двунитчатой ДНК провируса (обратная транскрипция) и интеграция провируса с помощью интегразы в геном клетки хозяина; в таком состоянии геном вируса может передаваться неопределенно долго в клеточных поколениях, обусловливая длительное латентное течение инфекции;

3.  производство новых вирионов, когда запускается транскрипция генов провируса, синтез РНК, трансляция и формирование вирусных белков;

4.  сборка, созревание и высвобождение вновь образованных вирусов. Этот процесс происходит спорадически только в некоторых зараженных клетках.

Источником инфекции служит вирусоноситель. Уже через 2 недели и раньше после заражения, когда еще в крови нет антител, он выделяет вирус во все биологические жидкости. В достаточной для заражения концентрации, вирус содержится в сыворотке крови, секретах половых органов,  сперме, реже в слюне, моче, женском молоке. Механизм передачи требует обязательного попадания вируса в кровь или лимфу через  микроповреждения слизистых оболочек половых путей, толстой кишки или кожи.

Пути передачи: половой, особенно при гомосексуальном контакте, парентеральный через инфицированные препараты крови, загрязненные медицинские инструменты и катетеры, а также — трансплацентарный, от зараженной матери к плоду. Возможна бытовая передача через зубные щетки, бритвы, иглы или татуировки. В соответствии с путями передачи различают группы риска: гомо- и бисексуалы, проститутки, наркоманы, больные гемофилией, дети больных родителей, больные, которым часто переливают кровь, а также медработники.                                                                                                                                                                                                                                                                                                      

Пути передачи демонстрирует история первого больного, описанного в СССР (1986-1989 гг). Больной X., работал переводчиком в Танзании, пассивный гомосексуалист, имел контакты в посольстве, затем с офицером — танзанийцем. Возникла длительная лихорадка, сыпь неясного генеза, отправлен в Москву, лечили (с условным диагнозом брюшной тиф?) в том числе парапроктит (пассивныйгомосексуалист!). Уехал по месту жительства, имел сексуальные контакты с группой военнослужащих воинской части. Один из них в последующем заразил жену — оба были доноры, их  кровью были заражены несколько человек взрослых и детей. Другие контактировавшие — разъехались по стране. Больной X.умер в клинике через 2 года.

Источник: vunivere.ru

Каждый раз, когда ВИЧ самоумножается (реплицируется путем заражения новой клетки), в нём могут возникать небольшие изменения или мутации. Существует много разных форм ВИЧ, в организме одного ВИЧ-инфицированного могут жить несколько видов ВИЧ, поэтому с получением «доброго» вируса (с которым можно долго жить) , можно получить и «злого» (с ним СПИД развивается очень быстро), если продолжать практиковать беспорядочные половые связи.

ВИЧ-1 и ВИЧ-2

ВИЧ-1 и ВИЧ-2 — это два разных вируса. Во всём мире преобладающим вирусом является ВИЧ-1. Когда говорится о ВИЧ, не указывая типа вируса, то обычно имеется ввиду ВИЧ-1.

ВИЧ-2, относительно редкий вирус, сконцентрирован в Западной Африке, но выявляется и в других странах. Он менее заразен и прогрессирует медленнее, чем ВИЧ-1. Основные антиретровирусные препараты активны и против ВИЧ-2.

Группы в пределах ВИЧ-1

Штаммы ВИЧ-1 можно разделить на четыре группы. Самая важная группа М является «основной» группой и несет ответственность за большую часть глобальной эпидемии ВИЧ.

Другие три группы: N, O и P. Они весьма необычны и встречаются только в Камеруне, Габоне и Экваториальной Гвинее.

Подтипы в группе ВИЧ-1 M

Внутри группы М известно, по крайней мере, девять генетически различных подтипов ВИЧ-1. Это подтипы A, B, C, D, F, G, H, J и K.

Кроме того, различные подтипы могут объединять генетический материал для образования гибридного вируса, известного как «циркулирующая рекомбинантная форма» (CRF), и сейчас он выявляется всё чаще.

Доминирующим подтипом ВИЧ в Северной и Южной Америке, Западной Европе и Австралазии является подтип B. В результате подавляющее большинство клинических исследований ВИЧ было проведено в популяциях, где преобладает подтип B. Однако этот подтип представляет лишь 12% в мировой эпидемии ВИЧ-инфекций.

Напротив, для подтипа C доступно меньше исследований, хотя почти половина всех людей, живущих с ВИЧ, имеют подтип C. Он очень распространён в странах с высокой пораженностью ВИЧ: Южной Африке и Индии.

Наибольшее разнообразие подтипов встречается в Камеруне и Демократической Республике Конго — регионе, где возникла эпидемия ВИЧ-1.

Однако эти географические закономерности в распределении подтипов меняются со временем из-за миграции и смешения популяций.

Источник: spid-vich-zppp.ru


You May Also Like

About the Author: admind

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте, как обрабатываются ваши данные комментариев.